Tweetnuť
Kopírovať odkaz
Čítať neskôr
Pre uloženie článku sa prihláste alebo sa ZDARMA registrujte.
Blog
15. január 2021

COVID – 17 / Nová mutácia z Anglicka kašle na brexit

Nedávno sa k nám dostali informácie o novom zmutovanom víruse CoViD-19. Mutant šíriaci sa v Spojenom kráľovstve nerešpektuje brexit a rozšíril sa aj na kontinent. Pred pár dňami nám pán minister oznámil, že sa rýchlo šíri aj v našej krajine. V tomto rozruchu trochu zapadla informácia o podobnom zmutovanom kmeni šíriacom sa v Južnej Afrike a z nej ďalej.

Rádoby vtipný nadpis – ale tým zábava končí. Situácia naozaj vyzerá byť oveľa vážnejšia ako doposiaľ, a to už niekoľko týždňov sme na kolenách a čaká nás Krylovo „ryjeme držkou v zemi“. Napriek tomu sa v nových mutáciách skrýva okrem hroziaceho prstu aj nádej.

Tento vírus mutuje pomerne pomaly, významných zmien v jeho štruktúre vplývajúcich na jeho šírenie a chorobné prejavy je málo a môže to byť aj tým, že bol vystavený zatiaľ málo výraznému imunitnému tlaku. Doposiaľ bolo v populácii relatívne málo ľudí, ktorí ochorenie prekonali a majú určitú úroveň protilátok v tele.

O jednej zmene v štruktúre som už písal. Išlo o zámenu amínokyseliny D za G na pozícii 614 v spike proteíne. Už vtedy sa nový mutant stal viac infekčný – rýchlejšie sa šíriaci a o pár mesiacov jeho kmeň úplne prevládol nad inými variantami na celom svete.

Ach tie názvy

O najnovšom „mutantovi“ sa uvádza, že sa šíri zo Spojeného kráľovstva. Tam bol prvý krát identifikovaný, ale v skutočnosti sa nedá preukázať, že tam aj vznikol. Vieme totiž, že sa tam sekvenuje výrazne viac ako inde, a preto je pravdepodobnejšie, že tam bude skôr odhalený. Jeho meno-označenie je rôzne, náš pán minister ho prezentoval ako variant B.1.1.7. Iné označenie je 20B/501Y.V1 (variant prvý krát identifikovaný v Južnej Afrike má označenie veľmi podobné – 20H/501Y.V2). Aby sme v tom mali zmätok ešte väčší, tak ešte dve skratky, s ktorými sa môžeme stretnúť – VUI-202012/01 a VOC-202012/01. Tak poďme postupne:

VUI 202012/01 je Variant under Investigation – skúmaný variant, rok 2020, mesiac 12 a poradové číslo 01

VOC znamená Variant of Concern – variant vyžadujúci pozornosť, čísla sú identické

20B/501Y.V1 – tu je vysvetlenie komplikovanejšie, ide totiž o schému označovania línií mutácie vírusov, ale aj tu je skrytá jasná logika –číslo 20 označuje rok a spolu s písmenom B označujú klad - vetvu (angl. clade, nem. Klade, z gréckeho klados - vetva), za lomkou je pozícia amínokyseliny 501 v spike glykoproteíne a Y označuje amínokyselinu – N501Y znamená, že došlo k zámene asparagínu (N) za tyrozín (Y).

S.501Y.V1 – aj toto označenie ľahko dekódujeme – písmeno S znamená spike proteín a zvyšok označenia je identický s predošlým.

B.1.1.7 – toto je iné označenie línie, v origináli „Pangolin lineage“, písmeno B je klad a za ním nasledujúce čísla postupne príslušnosť k línii. Toto označenie je najmenej zrozumiteľné, pretože je v ňom najmenej „čitateľnej“ informácie. Pangolin nie je označením pôvodu vírusu (zviera šupinovec), ale znamená Phylogenetic Assignment of Named Global Outbreak LINeages - Fylogenetické priradenie pomenovaných línií globálnych vzplanutí (epidémie). Je to názov softvéru (Software package for assigning SARS-CoV-2 genome sequences to global lineages - softvérový balík ne priradenie SARS-CoV-2 sekvencií genómu globálnym líniám). 

„Anglický variant“ je definovaný spolu 23 zmenami/mutáciami, z nich viacero v spike proteíne -zámeny D614G, A222V, N439K, Y453F, N501Y a jedna delécia na pozícii 69-70 (to znamená skrátenie reťazca vypustením jednej amínokyseliny, označenie 69-70del).

Spike proteín – hrotový proteín zabezpečuje prienik/vstup vírusu do bunky a zároveň je cieľom väčšiny protilátok, ktoré imunitný systém človeka produkuje ako odozvu na ochorenie.  Časť hrotového proteínu, ktorý sa naviaže na ACE2 receptory prítomné na povrchu bunky a umožní jeho vstup do vnútra bunky, sa nazýva RBD - receptor binding domain – doména viazania na receptor, a práve pozícia 501 je v tejto doméne. Zámena amínokyseliny spôsobila nárast väzbovej afinity (lepšiu väzbu) na ACE2 receptor. Zároveň skrátenie 69_70del by malo byť spojené s tzv. „immune escape“ – únikom imunite vzniknutej u imunokompromisných pacientov (s oslabenou imunitou, kde ochorenie pretrváva aj niekoľko mesiacov) a zodpovedné sa výpadok u niektorých PCR testov, ktoré majú primér zacielený na S proteín. Pravdepodobne je toto naopak cieľom nových PCR testov, ktoré túto sekvenciu môžu využívať na identifikáciu tohto variantu korona vírusu.

Zmeny v S proteíne sú kľúčové a najviac sledované, lebo imunitný systém naň cieli väčšinu polyklonálnych protilátok, ktoré telo produkuje ako odozvu na vírus alebo ako odozvu na vakcínu. Podľa predbežných štúdií ako aj podľa predpokladov z hlbokých znalostí fungovania vírusových infekcií táto mutácia by nemala unikať protilátkam produkovaným po vakcinácii. Takéto závery vyplývajú aj zo štúdie (zatiaľ ako preprint), kde sa skúmala reakcia protilátok viacerých pacientov na rôzne mutácie korona vírusu.

Vyššia afinita na ACE2 receptor znamená aj vyššiu nákazlivosť tohto variantu a rýchlejšie šírenie ochorenia. Prvý prípad (prvá známa sekvencia) je z 20 septembra 2020 z Kentu a druhá bola z 21. septembra 2020 z Londýna. Až skúmanie toho, že napriek prísnym opatreniam počty infikovaných v Kente neklesajú, začiatkom decembra viedli k skúmaniu príčin a záveru, že je za to zodpovedný tento variant vírusu, ktorý je infekčnejší ako jeho „konkurenti“.

Spätnou analýzou sekvencií sa zistilo, že od septembra do asi polovice novembra cirkuloval v populácii v malých počtoch, ale potom sa začal exponenciálne šíriť. Koncom novembra v Londýne predstavoval už asi štvrtinu prípadov, začiatkom decembra to bola tretina a v polovici decembra skoro 60 %. Do 20. decembra 2020 bol reportovaný z Dánska (9 prípadov), Belgicka (4), po jednom z Austrálie, Holandska a Talianska, dnes sa krajiny dajú rátať na desiatky.

Prvé odhady z decembra ukazovali nákazlivosť vyššiu o cca 70 % ba dokonca až 74 % od existujúcich mutácií. Naši čelní predstavitelia už hovorili - znížili odhady - najprv na 50 % a najnovšie by to mala byť „iba“ tretina (=33 %). Opatrný pri hodnote 70 % je aj špičkový nemecký odborník prof. Drosten a uvádza aj prečo. Totiž vyššia afinita na ACE 2 receptor znamená intenzívnejšie šírenie aj u detskej populácie napriek tomu, že deti majú menej ACE2 receptorov na povrchu buniek (cca o 10 %). Práve otvorené školy v UK pri uzavretí iných prostredí vhodných na šírenie infekčných ochorení (reštaurácie a bary, divadlá, kiná, ... - lockdown) mohli vytvoriť akúsi vlnu šírenia v školách a následne doma v rodinách. No veď to poznáme aj z vlastnej skúsenosti s deťmi - jasle, škôlky a školy sú naozaj ideálnym prostredím na šírenie infekčných ochorení – kvôli predpokladom ako sú väčšie množstvo osôb na jednom mieste dlhú dobu a opakovaný intenzívny a blízky kontakt.

Nie hrôza, ale nádej z Albiónu?

Na záver skúsme niečo, čo by mohlo dávať nádej na zlepšenie a vyvážiť predpokladané rýchlejšie šírenie vírusu. Na to je treba znovu pozrieť na mutácie, ktorá sú ukryté hlbšie v štruktúre vírusu pod jeho povrchom. Ide o časť s názvom ORF 8 (ORF – Open Reading Frame). Tam došlo k skráteniu proteínu, teda nielen tam, delécie v génoch vírusu sú tri, ale táto delécia môže spôsobiť, že vírus môže byť menej nebezpečný. Funkcia génu 8 je známa iba krátko. Tento gén ovplyvňuje exkrečný aparát bunky a produkciu určitého proteínu, ktorý sa musí dostať na povrch bunky a tým „urobí známou - oznámi“ vírusovú infekciu v bunke pre imunitný systém. Tento ôsmy gén vírusu blokuje expresiu - spôsobuje nízku hustotu špecifického proteínu na povrchu bunky a tým skrýva prítomnosť vírusu v bunke pred imunitným systémom a bráni jeho eliminácii imunitným systémom – má imunomodulačnú funkciu.

Prakticky rovnaký gén bol prítomný aj u vírusu SARS-1 a ten ho stratil už v začiatkoch šírenia. Pokusy s vírusom, kde ho spätne rekonštruovali, ako bolo u vírusu v začiatkoch jeho šírenia, ukázali nielen na jednoduchých bunkových kultúrach ale aj na modeli ľudských pľúc, že pôvodný, s génom 8, sa replikoval 5 až 7 krát rýchlejšie. To znamená, že strata tohto akcesorického proteínu/génu (esenciálny – základný, akcesorický – prídavný, bez ktorého je vírus viabilný – je schopný prežiť) vírus významne ovplyvňuje.

Inzercia

Pri SARS-CoV-2 zatiaľ nemáme laboratórne dokázaný účinok straty génu 8, ale predsa len máme určitú informáciu – k strate tohto génu došlo v Singapúre ešte niekedy v marci 2020. Vtedy však bol vírus poškodený trochu viac, ku skráteniu reťazca došlo ešte na inom mieste vo víruse. Vírus sa tam rozšíril, ale po zavedení opatrení sa úplne vytratil. Čo je však dôležité, je porovnanie pôvodného „divého“ vírusu a zmutovaného – a to si boli v začiatkoch šírenia ešte veľmi podobné. Zmutovaný vírus sa dostatočne dlho v Singapúre šíril a tak bolo možné porovnávať - pacienti infikovaní zmutovaným variantom potrebovali prídavnú liečbu kyslíkom menej. To by mohlo aj u „anglického“ variantu znamenať menej vážne príznaky a následky ochorenia – napriek vyššej nákazlivosti by mohol vírus oslabnúť. Či sa to stalo skutočnosťou, vyžaduje štatistické sledovanie – a v Spojenom kráľovstve je pacientov postihnutých novým variantom čím ďalej, tým viac.

V skratke zopakovanie

Zámena N501Y môže znamenať výrazne vyššiu infekčnosť, postihuje významne aj detskú populáciu.

Delécia skrátenie génu 8 (ORF 8) môže znamenať stratu ochrannej funkcie – ukrývania sa vírusu pred imunitným systémom. Imunitný systém skôr zistí prítomnosť vírusu a ešte pred tým, ako sú tkanivá, v ktorých sa vírus silne množí, výrazne poškodené, je schopný začať s produkciou protilátok. Priebeh ochorenia je miernejší, resp. menej pacientov bude mať závažné príznaky a následky.

Toto sú veľké očakávania, ktoré môžeme mať v súvislosti s novým variantom z Anglicka.

Či sa to týka aj variantu vírusu šíriaceho sa z Južnej Afriky – je to ako s loďkou na vlnách – raz hore, raz dole, ale o tom nabudúce :-)

 

Podklady a ďalšie čítanie:

https://blog.postoj.sk/64282/covid-6-mutacie-korona-virusu-sars-cov-2-su-infekcnejsie

https://www.ndr.de/nachrichten/info/coronaskript256.pdf

https://www.gisaid.org/hcov19-variants/

https://en.wikipedia.org/wiki/Variant_of_Concern_202012/01

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.31.425021v1.full.pdf

https://github.com/cov-lineages/pangolin

https://www.nature.com/articles/s41564-020-0770-5#Tab1

 

Odporúčame